m1病毒首例人体试验2019（m1病毒临床批准了吗）
M1病毒，是由我国科学家颜光美教授首次发现的。它是一种从中国海南岛分离得到的天然病毒，动物实验表明，经尾静脉注射的M1病毒能显著富集在肿瘤组织并抑制肿瘤生长，正常器官则不受影响，其具有良好的药物开发前景。但是，如何使M1病毒顺利的到达病灶，如何使其逃过机体的抗病毒免疫一直困扰着研究者。
1月3日，颜光美教授研究团队在Molecular Pharmaceutics杂志上发表《Liposome encapsulation of oncolytic virus M1 to reduceimmunogenicity and immune clearance in vivo》论文。通过使用薄膜水合的方式将M1病毒包装入脂质体中（M-LPO），可以有效降低病毒的免疫原性，提升抗肿瘤的免疫效果。
本文研究者，利用脂质体可以提供很大的亲水内腔来包装不同的颗粒的特性，将M1溶瘤病毒包裹其中，使其免受来自细胞和机体应答。
TEM images of blank liposome 感染能力无影响且不被中和抗体抑制
作者引入3个实验组：M1、LPO+M1（对照，非包装）、M-LPO，分别感染LoVo和Hep3B细胞，观察细胞的生存率。对比发现，M1实验组细胞生存率在38.1%和43.3%，LPO+M1较M1低了10%，而M-LPO较M1生存率高了10%。三组间差异不显著，这表明包装并没有影响M1病毒的感染能力。
所有实验组引入中和抗体后，再次观察细胞生存率。结果发现，M1和LPO+M1组细胞的生存率均回升到了95%，而M-LPO组仅有62%（LoVo）和56.8%（Hep3B），表明脂质体很好的封闭了中和抗体对M1的抑制作用，使M1更好的发挥溶瘤效果。
脂质体包裹的M1溶瘤病毒（M-LPO）静脉注射不引起机体的抗病毒免疫
体内实验中，作者对3组小鼠分别注射M1、liposome（LPO）、M-LPO。在二次注射的两周后收集血浆，将血浆与已知滴度的M1病毒共孵育，通过观察M1病毒的滴度变化来评价机体是否发生了抗病毒免疫。
结果表明：M1实验组的病毒滴度显著降低，这表明M1在体内引起了抗病毒应答，进而分泌了中和抗体；而liposome和M-LPO组的病毒滴度并未有受明显的影响，这说明脂质体掩盖了M1的免疫原性，触发较低的M1中和抗体的分泌。
脂质体包裹的M1溶瘤病毒（M-LPO）可有效进入细胞并释放病毒
作者对M1病毒进行FITC荧光标记，对脂质体进行Rh荧光标记，观察M-LPO进入肿瘤细胞的过程。通过观察发现脂质体以完整的进入肿瘤细胞，随后释放了M1病毒。
综上，作者介绍了一种脂质体包裹M1病毒的方式，这种方式可以有效的掩盖病毒的免疫原性，保护病毒不受中和抗体的抑制，且不会影响病毒的感染能力与溶瘤效果，为M1溶瘤病毒成药性及临床实验提供了有效支撑。
M1溶瘤病毒关背景介绍
- 颜光美教授于2014年10月6日在国际学术杂志PNAS上首次发表论文讲述了M1病毒的由来及作用。M1病毒是一种从中国海南岛分离得到的天然病毒，动物实验表明，经尾静脉注射的M1病毒能显著富集在肿瘤组织并抑制肿瘤生长，正常器官则不受影响。
- 很多肿瘤细胞内缺少一种抗病毒蛋白——ZAP，这导致M1病毒感染并精确杀死这些肿瘤细胞，而正常细胞中的ZAP含量较高，足够抵抗M1病毒而不被杀伤（如下图）。
- 2017年8月23日，颜教授在Science Translational Medicine杂志上再次发表论文讲述了M1溶瘤病毒在VCP高表达的肿瘤中抗肿瘤效果显著增加，进一步提高了M1溶瘤病毒的精准性和安全性，为其临床实验提供了有力的保证。
- 2018年10月，中山大学颜光美教授研究团队在NATURE COMMUNICATIONS杂志上，发表了M1溶瘤病毒的最新的研究成果。发现DNA-PK抑制剂（DNA-PKI）可使癌细胞对溶瘤病毒M1更敏感，DNA-PKI和M1溶瘤病毒联合使用可以显著的提升对顽固癌症的治疗效果。
参考文献：
1. Mol Pharm. 2019
Jan doi/acs.molpharmaceut.8b01046.
2.Nat Commun. 2018 Oct 18;9(1):4342. doi: 10.1038/s41467-018-06771-4.