外周t细胞淋巴瘤化疗后能存活多久_外周t细胞淋巴瘤治愈率有多高
来源:肿瘤资讯
过去十年中,外周T细胞淋巴瘤(PTCLs)发病率不断增加,与诊断进步和人口老龄化有关。相较于其它类型淋巴瘤,PTCL的发生率仍较低,这使其诊断与治疗非常具有挑战性。Zing教授在Oncology杂志发文,概括地介绍了PTCL近年来在诊断、预后和治疗方面的新进展。
外周T细胞淋巴瘤概况
PTCL约占非霍奇金淋巴瘤10%-20%,超过20余种亚型,几乎均为侵袭性,预后不良。PTCLs在男性、高加索、50-60岁人群中发病率更高,血液系统恶性疾病、免疫功能紊乱、酗酒和吸烟是PTCLs的风险因素。根据临床表现,PTCL分为4种亚型:淋巴结型、结外型、白血病型和皮肤型。上述亚型的形态学、免疫组化表型、基因表达和临床结果不同,前三者对区分亚型有意义。
PTCL诊断后应风险分层,患者年龄、一般状态和并发症对治疗决定有影响。国际预后评分(IPI)主要用于侵袭性B细胞淋巴瘤风险评估,现也用于PTCL风险评估,与总生存(OS)相关。2004年Gallamini的 T细胞淋巴瘤预后评分(PIT)主要基于PTCL-NOS数据得出,尽管已做了调整,但仍有明显缺陷,无法对亚组进行风险评分。
PTCL预后通常较差,只有一半患者治疗后可获得完全缓解,复发很常见,因此自体干细胞移植(autoSCT)常用于初次缓解时。
PTCL-NOS
PTCL的淋巴结型主要见于欧洲和北美,PTCL-NOS是其最常见组织学类型,中位发病年龄60岁,男性为主,多数诊断时为进展期。PTCL-NOS并不是单一疾病,而是一组不能划入其它PTCLs的异质性疾病,基因表达确定PTCL-NOS有3种亚型:TBX21过表达、GATA3过表达、表达其它细胞毒基因。传统细胞遗传学检查少见再现性核型异常,目前正采用MicroRNA 分析探讨PTCL-NOS疾病特征。
一线治疗方案衍生于B细胞淋巴瘤治疗方案,CHOP±巩固放疗是最常使用的方案。CHOP基础上加用依托泊苷(CHOPE或剂量调整EPOCH)可使年龄较小患者获益,虽然OS无改善,但可改善无治疗间隔。在CHOP基础上加用阿仑单抗、地尼白介素或硼替佐米也可用于一线治疗。更强化方案,如hyper-CVAD和ACVBP,并不优于其它方案。由于PTCL-NOS的异质性和结果较差,尚无标准治疗,多数中心采用高剂量化疗巩固+autoSCT。
复发难治疾病的二线治疗方案见表1,其中囊括的药物并非均获FDA 批准治疗PTCL-NOS,欧洲药监局批准的药物更是寥寥无几。PTCL-NOS的5年OS率约为30%,IPI评分较高者OS更差。
表1 PTCL新药
滤泡T细胞淋巴瘤
最初分类是PTCL-NOS变体,与血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)在临床和形态上有相似之处,特点是表达滤泡辅助T细胞,2016WHO分类中作为独立分类存在,称为滤泡T细胞淋巴瘤(FTCL)。大部分患者诊断时为进展期,但部分疾病局限、症状轻微。
FTCL典型表现是单一淋巴样细胞浸润,淋巴瘤表达全T细胞标志,为CD4+辅助性T细胞表型(如PD1、CXCL13、BCL6、CD10和ICOS)。与AITL相似,半数肿瘤滤泡间CD20+ 免疫母B细胞有EBV(+),20%肿瘤携带t(5;9)(q33;q22),形成ITK-SYK融合,相对较为特异。FTCL很少见,预后评估极为困难,现有数据显示50%的患者2年内死亡。
AITL
AITL是第二常见PTCL,多发于欧洲和北美60-70岁人群。多数患者有淋巴结肿大、躯体症状和B症状,诊断时多为进展期,>70%有骨髓浸润。AITL特征是肝脾大、异常免疫球蛋白、免疫功能受损和皮肤表现。诊断多源于免疫异常,自身免疫现象与肿瘤细胞相似于滤泡辅助性T细胞有关。
AITL的病理诊断有时很困难,因为存在EBV阳性非典型B细胞,与R-S细胞很相似。区别在于霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞较少,AITL微环境中含有反应性的小淋巴细胞、嗜酸细胞、浆细胞、上皮样细胞、免疫母细胞、组织细胞和滤泡树突细胞,滤泡树突细胞过度增生和高密度上皮小静脉是AITL的典型表现,FTCL多不具备上述特征,对鉴别诊断有帮助,但二者免疫组化和遗传学异常相似,说明细胞起源一致。 RHOA、TET2和DNMT3A突变见于大部分患者。
AITL一线治疗是含蒽环类的方案,与大部分T细胞淋巴瘤治疗相似,仅一半患者可获完全缓解,复发很常见。因此,采用高剂量化疗+ autoSCT用于化疗敏感患者的巩固治疗,获完全缓解者预后更好,但高剂量化疗+ autoSCT时机仍有争议。年老或体能状态不佳患者不应行强化治疗,虽然环孢素±强的松也有短期获益,但总体结果不乐观。难治性AITL与难治性PTCL-NOS相似,可能对新药治疗有反应,具体见上表1。
ALCL
ALCL,特别是ALK阳性亚型,多发于年轻人,中位年龄35岁。临床上,ALCL分为三种亚型:皮肤型、全身型和乳腺移植物相关型(BIA)。全身型患者通常有淋巴结肿大、IV期疾病和结外受累,骨髓、骨和肺是最常受累部位。虽然ALCL形态学变化较大,但大的极不规则细胞伴马蹄样核仁是其标志。CD30 和ALK表达是ALCL的特征性标志并决定了其不同预后。>50%的ALCLs有ALK基因重排,最常发生的重排是t(2;5)(p23;q35),ALK阳性患者OS率高于ALK阴性患者,分别为70%和49%,但这种生存差异在<40岁患者中不存在。ALK阴性ALCL中的预后标志是DUSP22和T63重排,分别与预后更优和预后更差相关。
CHOP样方案用于ALCL一线治疗,ALK阳性ALCL结果优于ALK阴性ALCL, autoSCT只适合复发患者,可考虑用于ALK阴性无DUSP22 重排患者。为了在一线获得持续治疗反应,有研究探讨了新药联合治疗,如抗CD30藕合物brentuximab vedotin和克唑替尼(ALK抑制剂)与CHOP联合,靶向药物也用于挽救性治疗。
BIA-ALCL
乳腺假体与ALCL的相关性已明确,BIA-ALCL已纳入WHO临时分类中。不同于原发乳腺淋巴瘤,BIA-ALCL不累及乳腺本身,表现为局限性血肿累及假体伴疼痛和肿胀,小部分患者可表现为肿物,此时更具侵袭性。BIA-ALCL的全身症状少见。
BIA-ALCL病因和发病机制有几种假说,免疫系统对假体的反应可解释淋巴瘤的产生,毛面假体更易发生细菌感染,导致淋巴细胞活化产生慢性炎症,此理论目前最流行。同ALK阴性ALCL一致,BIA-ALCL具有间变性形态,表达CD30、CD4、CD43、CD45和CD2,不表达ALK,SOCS3可在全身性BIA-ALCL表达。
通常完全手术切除,包括假体和包膜的完全切除后,疾病结局很好,但如果淋巴瘤侵犯了包膜或是全身性疾病,需在手术基础上加用化疗,此时复发比较常见,预后也较差。
如何确定治疗
根据诊断、分子特征和预后,对新诊断和复发难治患者均有标准流程指导治疗选择(图1)。AutoSCT在PTCL治疗中非常重要,是否适合自体植的判断对整个治疗过程非常关键,对不适合移植患者主要以姑息治疗为主。
异基因干细胞移植
尽管近年有一些新药问世,但PTCL的挽救性治疗仍是挑战,目前大部分药物(brentuximab vedotin除外)在ALCL中只能获得短时缓解。异基因干细胞移植(alloSCT)是很有前景的治疗,5年无复发和OS率约为50%,主要考虑用于年轻有匹配供者的患者,新药可用作移植的桥接治疗。
然alloSCT也存在很多挑战,包括患者选择,供者是否合适以及治疗相关毒性和死亡率,这些因素在40%病例中起到了决定性作用。alloSCT的进展包括供者的扩大,既有无关供者移植,也有脐血干细胞移植和半相合移植,使更多患者有了移植机会;非清髓移植的年龄有了提高,有并发症患者可考虑应用;移植物抗宿主病治疗的改善;供者淋巴细胞输注治疗残留病。这些进展对疾病整体治疗产生了深刻影响。目前alloSCT可考虑用于骨髓受累、部分缓解和复发/难治患者,是PTCL的理想治疗方法。需强调的是疾病活动时移植结果差,移植前需考虑患者PS评分和并发症。
图1 初诊PTCL的诊疗流程
结语
PTCLs的低发生率和异质性使得治疗发展非常困难,小分子药物和生物学治疗可能对疾病有较好治疗作用,免疫治疗与干细胞移植的联合治疗很有前景。
参考文献
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30080923
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