leber遗传性视神经病是单基因遗传病吗（leber遗传性视神经病是什么遗传病）
12岁男孩奔奔的双眼视力在两天内急剧丧失，从1.0变成仅能看到模糊的人影，奔奔平时成绩都是班里前几名，现在眼睛突然看不见，已经有一个月没法做作业了。当地医生诊断，奔奔的角膜、晶状体和视网膜没问题，是视神经有毛病了，给予糖皮质激素冲击治疗，效果不好。后来到杭州浙二眼科中心神经眼科专科主任孙主任认为“孩子双眼视力很差、视盘明显充血、水肿，但瞳孔光发射正常，应该首先考虑Leber遗传性视神经病变，经线粒体基因检测以明确诊断。，奔奔和妈妈的线粒体基因11778位点发生突变，引起线粒体功能障碍，继而导致视神经发病而造成视力永久性下降。
Leber遗传性视神经病变（Leber’s Hereditary Optic Neuropathy, LHON）为视神经退行性变的母系遗传性疾病。LHON在任意年龄可发病。集中发病与年龄在15-25岁之间男性，在女性中常见发病年龄范围更大一些。由于一些尚不清楚的原因，LHON在男性中的发病率约为女性的五倍。目前，在世界范围内，约有35000位LHON患者，但有更多的人是致病基因的携带者。临床主要表现为双眼同时或先后急性或亚急性无痛性视力减退，同时可伴有中心视野缺失及色觉障碍。视力损害严重程度差异较大，可由完全正常、轻度、中度到重度。
1871年，德国眼科医生Leber首先报告此病。1988年美国Wallace研究组确定LHON的病因，是由mtDNA突变所致，全球发病率为1/25000，而亚洲人高发，日本的发病率为1.13/10000，估计我国约有15万患者。
线粒体mtDNA 以及分辨颜色的能力下降。LHON患者受影响的主要是central vision，将无法进行如分辨人脸、阅读、驾驶等需要分辨细节的活动。患者的peripheral vision通常保持完整，所以可以独立行走。出于某些未知的原因，某些患者的症状会减轻。
除了视觉受影响外，LHON患者也会出现其他症状，被称作LHON plus。这包括运动障碍，震颤和控制心跳的电信号的异常（心脏传导缺陷）。此外，LHON还会导致类似于多发性硬化的症状，表现为肌肉无力、协调性差以及麻木。
LHON患者由于一系列原因中央部分的视觉丧失，也就是两边的鼻侧半视野都会出现缺损。
下面是正常人眼中的图像：
而LHON患者眼中的图像则可能是这样的：
或者是这样的：
诊断
由于LHON十分罕见，因此发病初期往往被诊断为视神经炎，并处以3-5天的激素治疗。诊断通常基于检眼镜，视神经乳头水肿、血管异常弯曲、视神经乳头周围毛细血管扩张、微血管病和视野中央失明都是LHON的征兆。此外还可通过光学相干断层扫描确诊视神经纤维层的水肿。当激素治疗后未见好转且另一只眼睛开始出现症状，则开始考虑其他致盲因素：MRI或者CT可以用于排除脑部肿瘤；腰椎穿刺可用于排除中枢神经系统炎症；此外还应当排除多发性硬化以及其他视神经病变如Wolfram综合征、常染色体显性遗传性视神经萎缩等。基因检测或遗传谱系对于LHON的确诊也是关键的。据统计，30-50%男性携带者和80-90%女性携带者不发病。
分子遗传
线粒体DNA的位点突变被认为是LHON的特异性病征，国外已报道25个位点突变，一般公认原发突变位点有11778（G→A）占40%，3460（G→A）占6%～25%和14484（T→C）占10%～15%。亦有少数4146及14459位点突变被认为是与LHON相关致病性突变。调查显示中国LHON患者主要是由ND6 T14484C的突变引起的。
ND6 T14484C：使低度保守的ND6编码蛋白第64位甲硫氨酸被缬氨酸替代，在白人患者中占15%，它也通常是同质性，只在少数的家庭里被发现为异质性。男性外显率为82%，可见治愈率为37%。
ND4 G11778A: 此突变引起高度保守的ND4 编码的蛋白质中第340位处的精氨酸变为组氨酸。在约50%的白种人和90%的日本人LHON家庭中，发病都与该位点突变直接相关。该突变引起了82%的男性外显率，并且只有约4%的自主治愈率。
ND1 G3460A：使中度保守的ND1编码的多肽第52位丙氨酸变为苏氨酸。15%的白种人LHON与该原发突变相关，并且通常是同质性。69%携带该突变基因的男性出现病状，约22%的患者可以自我治愈。
还有其他研究表明，一些常染色体的基因也会影响发病率，如OPA1 基因，它的主要功能参与调节线粒体内膜和嵴的融合及分裂过程，此基因的突变会破坏线粒体的机构，导致常染色体显性遗传性视神经萎缩。增大LHON的发病率。
环境因素被用来解释LHON的高发年龄是青壮年时期。有研究调查过吸烟，酗酒等不良习惯与LHON发病率之间的联系，虽然不同的调查之间存在矛盾，但是也指出这些不良习惯会导致LHON发病率的提高。另外这些因素也可以用来解释性别差异。
致病机制
三个原发突变都会导致线粒体内膜上电子传递链复合体Ⅰ的亚基的某个氨基酸的替换。也有的突变会导致转录的延迟终支，导致翻译出的蛋白质多出几个氨基酸并导致功能受到影响。其最终结果都会导致复合体Ⅰ的功能降低，进而降低氧化磷酸化的速率，影响细胞的能量供应。此外，由于复合体Ⅰ的功能降低，导致电子传递受到影响，电子无法经过完整的电子传递链便与氧分子结合，进而产生自由基。由于神经细胞尤其是神经节细胞对能量的依赖性和自由基的敏感性，导致其最先出现损伤甚至凋亡，由此导致LHON的一系列症状。
治疗
发病年龄和致病基因是决定病情的因素。年轻病人通常预后效果更好，MT-ND6突变的病人恢复率最大。有些病人，尤其是14484突变者在发病后1-2年出现了自发性的部分恢复。完全失明非常罕见。虽然视野通常无法完全恢复，但视觉敏锐度可以达到很高的恢复程度。
目前没有通过批准的临床治疗手段，一切处理都仅以缓解症状与恢复功能为主。视力一旦有所恢复通常很少会再减退。所以对任何治疗效果的评价均应慎重。
有些病人自己企图通过食用抗氧化食品治疗，然而早期研究发现抗氧化剂并无治疗作用，相关研究也已停止。为减少对视神经的毒性损害，保持有益的主要是健康的生活习惯：戒烟戒酒，吃新鲜而非加工过的食物，经常锻炼。同时，避免使用一些干扰线粒体氧化磷酸化的抗生素也很重要。
虽然临床有使用神经营养药物治疗，但并无肯定的疗效。日本对于急性期病例使用血管扩张剂艾地苯醌联合维生素B2、维生素C、泛癸利酮（辅酶Q10）和前列腺素类的降眼压药异丙乌诺前列酮，旨在缩短视力恢复的时间。
目前有一些药物在恢复视力方面得到了正面结果，但尚处于临床试验阶段：Idebenone，辅酶Q10，EPI-743，Bendavia等。此外一些醌类化合物也处于试验阶段。
LHON被作为基因治疗的重点研究对象之一。同济医院眼科李斌教授设计了ND4的核酸序列，由专业的生物公司人工合成，将其装载进一种对人体无害的病毒中去，几年来，对这个合成载体无数次在兔子，老鼠等动物身上进行试验。通过注射的方式，让这个病毒把DNA送进病变的细胞。2012年，李斌团队获得了相关的中国国家专利证书。完成了9例LHON患者的基因治疗。经临床观察，有6例患者视力显著提高，安全性和有效性得到初步验证。2016年2月，临床基因治疗的初步结果发表在《EBioMedicine》杂志上。
之后美国和法国的眼科专家也开始临床试验，研究结果相继发表，与李斌教授团队的结果相近，特别有趣的是，3个团队都是单眼治疗，双眼视力提高。
参考文献
http://www.lhonsociety.org/about-lhon
https://www.lhon.org/lhon-101
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leber-hereditary-optic-neuropathy
Yang,et al, Long-term outcomes of gene therapy for the treatment of Leber’s hereditary optic neuropathy, EbioMedicine, 2016
We57
G11778A LHON NCT 02161380，Ophthalmology，2016