甘精胰岛素的作用与功效、适应症_不良反应与副作用
【商品名或别名】长秀, Basalino
【药物概述】甘精胰岛素是一种利用重组DNA技术生产的生物合成人胰岛素类似物。同其他胰岛素一样,甘精胰岛素的主要作用也是调节糖代谢,通过促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖、抑制肝葡萄糖的产生而降低血糖,同时抑制脂肪细胞的脂肪分解和蛋白质水解以及促进蛋白质合成。甘精胰岛素是在人胰岛素B链羧基末端增加了两个精氨酸,同时也把A链羧基末端A2位置的天冬酰胺替换成甘氨酸,这使甘精胰岛素在酸性溶液(pH=4)中完全溶解,在中性溶液中溶解度很低,因此,皮下注射后,因酸性溶液被中和而形成的微小沉淀可持续释放甘精胰岛素,从而产生长达24小时平稳无峰值的可预见的血药浓度。
甘精胰岛素吸收缓慢的特点决定于甘精胰岛素皮下注射后释放缓慢,继之吸收入血也慢,因此,每天定时皮下注射一次,即可满足人体对基础胰岛素的需要。
国外已公开发表的临床药理学研究表明:甘精胰岛素和人胰岛素的生物效价是等同的。
【药动学】甘精胰岛素和其他胰岛素在血液中的半衰期相似,只有几分钟。
甘精胰岛素经皮下注射后,部分在B链的羧基末端降解生成A2甘氨酸胰岛素和A21-甘氨酸一脱-B30-苏氨酸胰岛素,这两种代谢产物均具有降血糖活性,而未改变的甘精胰岛素及其降解产物也存在于血浆中。
胰岛素的作用特点取决于其释放速度。健康人与糖尿病患者皮下注射甘精胰岛素后,其释放远比NPH胰岛素缓慢而持久,且无明显峰值,因此甘精胰岛素具有平稳、长效的降血糖作用,作用时间长达24小时。
甘精胰岛素的吸收也受注射部位、注射技术、饮食、运动、疾病等多种因素的影响,因此甘精胰岛素的降血糖效果在不同个体及同一个体内可能存在差异。
国外已公开发表的常规药理学安全性研究表明,包括重复剂量毒性、生殖毒性、基因毒性、致癌性等临床资料均未发现对患者有特殊危害。
【作用与功效】糖尿病。
【用法与用量】
1.用法
甘精胰岛素具有长效作用,每天定时皮下注射一次即可。甘精胰岛素应皮下注射给药,注射前请恢复至室温。使用胰岛素笔注射时请遵循以下步骤。
(1)每次使用前特别是使用新胰岛素笔芯前,应仔细观察笔芯中液体的外观,正常应为无色澄清溶液。如果外观呈云雾状、变稠或有轻微的颜色改变或可见固体颗粒时,请不要继续使用。
(2)在使用新开封的笔芯前,请按照所用胰岛素笔的使用说明,小心将笔芯装入笔中。
(3)注射前用消毒棉球擦拭笔芯金属盖末端暴露在外的橡皮部分,并将针头装到笔上。
(4)注射前药液中如有气泡,请将笔尖朝上,轻敲笔的侧面使之浮到顶部。调节2U并向前推注射按钮,将气泡排出笔芯,如有必要则重复上述过程直至有液滴出现于针头的末端,然后按所需甘精胰岛素的剂量调整笔的刻度。
(5)消毒注射部位的皮肤。注射部位一般应选择皮肤较松的部位,如腹壁、大腿外侧、上臂三角肌和臀肌区域,注射部位应轮换使用。
(6)用手指捏起注射部位的皮肤,将针头刺入,按下注射按钮,并在皮下停留数秒,保证注射剂量的准确,然后拔出针头,用消毒棉球轻压注射部位数秒,但不要按摩注射部位,避免损伤皮下组织或造成甘精胰岛素渗出。
(7)注射后立即取下针头,不要重复使用针头。
注:勿与他人合用同一支胰岛素、笔和针头当胰岛素笔的推杆前缘已超过最后一个刻度时不要继续使用该笔芯,请更换一只新笔芯避免注射剂量不足。
2.用量
(1)甘精胰岛素的使用剂量,应考虑患者的病情需要,以及患者的饮食、运动、从事的工作及伴随疾病等许多因素的影响,所以用药剂量应个体化,须在医生的指导下用药。
(2)甘精胰岛素可根据患者病情与短效胰岛素、速效胰岛素类似物和口服药物联合使用。具体使用方式和用法用量应遵医嘱。
(3)从其他胰岛素治疗改为甘精胰岛素治疗时,可能需改变甘精胰岛素的剂量,并调整其他同时使用的治疗糖尿病药物的剂量(普通胰岛素、速效胰岛素类似物或口服降糖药)。
(4)原来每天注射两次NPH胰岛素的患者,改为每天注射一次甘精胰岛素时,在变更治疗的第一周,其每天甘精胰岛素的用量应比NPH胰岛素减少20%~30%。若血糖控制不满意,应在医生指导下调整使用剂量,以达到合理的血糖控制。
(5)使用甘精胰岛素的最初几周,应密切监测血糖,及时调整剂量。
甘精胰岛素切勿同其他胰岛素或稀释液混合。
【药物相互作用】糖皮质类固醇、促肾上腺皮质激素、胰升血糖素、雌激素、口服避孕药、肾上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿剂、甲状腺素等可不同程度地升高血糖浓度,同用时应调整这些药或胰岛素的剂量。
+口服降糖药与胰岛素有协同降血糖作用。
+抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争和血浆蛋白结合,从而使血液中游离胰岛素水平增高。
非甾体消炎镇痛药可增强胰岛素降血糖作用。
一受体阻滞剂如普萘洛尔可阻止肾上腺素升高血糖的反应,干扰肌体调节血糖功能,与胰岛素同用可增加低血糖的危险,而且可掩盖低血糖的症状,延长低血糖时间。合用时应注意调整胰岛素剂量。
中等量至大量的酒精可增强胰岛素引起的低血糖的作用,可引起严重、持续的低血糖,在空腹或肝糖原贮备较少的情况下更易发生。
氯喹、奎尼丁、奎宁等可延缓胰岛素的降解,在血中胰岛素浓度升高从而加强其降血糖作用。
一升血糖药物如某些钙通道阻滞剂、可乐定、丹那唑、二氮嗪、生长激素、肝素、H2受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁、磺吡酮等可改变糖代谢,使血糖升高,因此胰岛素同上述药物合用时应适当加量。
一血管紧张素转换酶抑制剂、溴隐亭、氯贝特、酮康唑、锂、甲苯咪唑、吡多辛、茶碱等可通过不同方式直接或间接致血糖降低,胰岛素与上述药物合用时应适当减量。
奥曲肽可抑制生长激素、胰高血糖素及胰岛素的分泌,并使胃排空延迟及胃肠道蠕动减缓,引起食物吸收延迟,从而降低餐后高血糖,在开始用奥曲肽时,胰岛素应适当减量,以后再根据血糖调整。
吸烟可通过释放儿茶酚胺而拮抗胰岛素的降血糖作用,吸烟还能减少皮肤对胰岛素的吸收,所以正在使用胰岛素治疗的吸烟患者突然戒烟时,应观察血糖变化考虑是否需适当减少胰岛素用量。
【禁忌证】低血糖。
【不良反应】1.低血糖反应。低血糖反应是胰岛素治疗中最常见的副反应,胰岛素过量、注射胰岛素后未及时服适量碳水化合物或从事较平时量大的活动(肌肉摄取葡萄糖增加)时,易发生低血糖反应。低血糖反应的早期症状为无力、饥饿、眼花出冷汗、皮肤苍白、心悸、兴奋、手抖、神经过敏、头痛、颤抖等类似交感神经兴奋的症状;进一步发展为抑郁、注意力不集中、嗜睡、缺乏判断和自制力、健忘,也可有偏瘫、共济失调、心动过速复视、感觉异常,严重者可惊厥和昏迷。在昏迷前,患者可有病理反射(巴彬斯基征阳性),瞳孔扩大,对光反应消失,呼吸浅快;少数患者可无昏迷前症状,迅速进入昏迷。低血糖后,患者血糖往往升高,称为 Somogyi现象。
低血糖反应最易出现的时间是在皮下注射胰岛素后3~4h,普通胰岛素在半夜或次日早饭前,此期应严加巡视,发现异常及时处理。此外,还要警惕不自觉低血糖的发生,据报道,使用胰岛素治疗2型糖尿病时,在特定的空腹时间内测血糖,发现患者血糖很低,但没,,
有中枢神经和肾上腺素能神经兴奋症状,故使用胰岛素时应严密监测血糖,及时加餐和减少胰岛素的用量,以免引起不良后果低血糖反应多发生在胰岛素注射后作用最强的时候,或因注射胰岛素后没有及时进餐,或因注射胰岛素量过大所致。一旦出现症状应及时进食或进糖水,严重者应静脉注射葡萄糖治疗。
2.过敏反应。用胰岛素治疗者可产生对胰岛素的IgE和IgG抗体,严重的过敏反应少见。过敏反应可有全身性及局部性的,后者比前者多10倍以上。局部过敏常发生于用陈旧的不纯的胰岛素制剂,表现为注射部位出现瘙痒的红斑、丘疹、硬结,出现硬块、疼痛、起红晕,一般发生在注射胰岛素几小时或数天后。全身性过敏反应在注射胰岛素后立即发生,身体大部分迅速出现荨麻疹,可伴有或不伴有全身性症状,包括血管神经性水肿、呼吸道症状(如哮、呼吸困难)以及极为少见的低血压、休克甚至死亡。这些反应被认为是对胰岛素本身的过敏,体内有高滴度的g抗体局部反应轻者可以耐受,会自动脱敏,也可以更换胰岛素,反应重者可用抗组胺药,休克时及时抢救。有全身性过敏反应者常有以下历史:
①间歇用过胰岛素,可发生于再次用胰岛素1~2周后;②对其他药物(如青霉素)过敏;③有较高的对牛胰岛素抗体滴度猪和人胰岛素比牛胰岛素较少引起过敏反应。高纯度猪胰岛素(单峰胰岛素、单组分胰岛素)、生物合成或半合成的人胰岛素引起过敏反应更为少见。对胰岛素有全身性过敏反应但又必需用胰岛素治疗者,应行脱敏治疗。
3.胰岛素抵抗。指患者需要每日注射胰岛素200U以上者,也有认为100U以上就可认定为胰岛素抵抗一般注射1个月左右便产生对胰岛素的IgG抗体,与抗体结合的胰岛素无生物活性。此现象可于数月至1年内自行消失。
4.胰岛素水肿。多见于初次使用胰岛素后的4~6天内,主要是面部和四肢水肿,继续使用一段时间后,一般在1~2周内自行消失。可能是胰岛素促进肾脏对钠的吸收以及水潴留等因素所致,严重者需要更换制剂。
5.注射部位脂肪萎缩。多见于年轻妇女,为胰岛素制剂不纯所引起的脂肪溶解反应。
6.注射部位的脂肪增生。为胰岛素所致的脂肪生成反应。将胰岛素注入脂肪增生处,胰岛素吸收延缓,故应避免将胰岛素注人该处。
7.视物模糊。可能是使用胰岛素后血糖迅速下降,引起晶状体和玻璃体渗透压的改变,导致屈光不正所致,多见于初用胰岛素的患者,一般是暂时的,待血糖稳定后可自行消失故无须配戴眼镜进行视力矫正。
8.皮下脂肪纤维增生。胰岛素多次注射在同一部位可使该处皮下组织增生及纤维化。若同一部位反复多次注射,儿童和女性可出现无痛性皮下脂肪萎缩,男性则出现注射部位肿块。
9.注射部可有皮肤发红,皮下结节和皮下脂肪萎缩,需常更换注射部位,少数发生荨麻疹,偶见过敏性休克。
10.其他症状还有荨麻疹、恶心、呕吐、腹泻、哮鸣,也偶见有致死性过敏性休克出现。
【用药指导】
1.甘精胰岛素注射液不能同其他胰岛素或稀释液混合。
2.甘精胰岛素的长效作用与其皮下注射后的释放速度有关,若静脉注射了原来用于皮下注射的剂量,可发生严重低血糖,切勿静脉注射甘精胰岛素。
3.糖尿病酮症酸中毒的治疗,不能选用甘精胰岛素,推荐静脉注射短效胰岛素或速效胰岛素类似物。
4.肾功能损害患者由于胰岛素的代谢缓慢,对胰岛素的需要量可能减少。老年人及肾功能衰退患者,对胰岛素的需要量可能减少5.严重肝损害患者由于葡萄糖异生能力降低及胰岛素代谢减慢,对胰岛素的需要量可能减少。患者改用其他胰岛素时,应在医生指导下进行,如果胰岛素的浓度、品牌、类型、种类(动物胰岛素、人胰岛素、人胰岛素类似物)和制造工艺发生改变,应注意调整剂量。
6.合并疾病尤其是感染,常会增加胰岛素的用量。
7.若误餐或进行未纳入计划的大运动量的体育锻炼时,可能导致低血糖,可能损伤患者的注意力及反应能力,因此,在患者进行特别重要的活动(如驾驶汽车或操作机械)时,可能会有危险,尤其是对那些无症状低血糖发作及经常性低血糖发作的患者更重要。
8.低血糖反应的发生与使用胰岛素的剂型及使用剂量有关,因此可能会随治疗方案的改变而改变。由于甘精胰岛素提供平稳的基础胰岛素,可以预见低血糖反应较为少见。并且临床试验证实:甘精胰岛素与NPH相比夜间低血糖的发生率更低。
9.本品尚无用于妊娠女性的系统研究结果。建议妊娠或考虑妊娠的糖尿病患者,在整个妊娠期内维持良好的代谢控制,密切监测血糖。妊娠期间对胰岛素的需要量,第一个3个月可能减少,第二、三个3个月通常是增加的。分娩后可能对胰岛素的需要量快速减少,因此哺乳期要调整胰岛素的用量和饮食,以减少低血糖发作的危险,同时仔细监测血糖的控制情况。
10.老年人由于进行性肾功能衰退,对胰岛素的需要量可能逐渐减少。
11.胰岛素过量会发生低血糖反应,有时可能发生严重的、持久的甚至危及生命的低血糖。轻度低血糖反应通常可口服葡萄糖或含糖物质(如饼干、果汁、糖块等),可能需要调整药物剂量、膳食结构或体力活动。伴有昏迷、癫痫或神经功能障碍的严重低血糖反应,可能需要肌内(皮下)注射胰高血糖素和(或)静脉注射高浓度葡萄糖。低血糖在临床症状明显恢复后可能复发,因此,必须持续摄入碳水化合物并密切观察。
【药物评价】甘精胰岛素是通过重组DNA技术合成的一种长效人胰岛素类似物,24h期间有相对稳定的浓度一时间关系,没有作用高峰,因此可以一天使用一次而很少会发生低血糖反应。甘精胰岛素与目前普遍使用的中效胰岛素(NPH)或预混胰岛素相比,在相同血糖控制水平下,严重低血糖和夜间低血糖的发生率明显下降,血糖控制更佳。
甘精胰岛素于2000年在欧美国家上市,于2004年才进入我国。
临床使用甘精胰岛素的治疗能更好地控制糖代谢、减少低血糖的发生。与一些常用的传统胰岛素方案相比甘精胰岛素治疗1型糖尿病可以改善患者的治疗满意度和总体生活质量。对口服降糖药物疗效不佳的2型糖尿病患者,加用甘精胰岛素可以被患者接受,能改善患者的症状、精神、情绪和总体健康状况,与一些常规的胰岛素治疗方案相比,至少具有相同的疗效和接受度。
甘精胰岛素在健康志愿者腹部皮下注射后,吸收明显慢于基础型胰岛素制剂(NPH),吸收速率相对恒定,24h无明显血胰岛素高峰,相比NPH胰岛素高峰出现在4~6h,14~16h回到基线水平甘精胰岛素单次注射后,在4h达到维持正常血糖的葡萄糖输注速度平台,作用相对稳定维持30h。NPH在4~6h出现代谢活性高峰期,作用仅维持14~16h
本品对控制良好的1型糖尿病比较睡前一次甘精胰岛素注射与每天1~2次NPH的疗效和安全性,所有患者餐前加用普通胰岛素(RI),4周后甘精胰岛素 HbAlc降低空腹血糖及较NPH组更显著,且甘精胰岛素引起夜间低血糖较少,另有一个1型糖尿病研究显示空腹血糖降低且低血糖发生明显减少。
28周随机研究比较睡前一次甘精胰岛素联合普通胰岛素(RI)和NPH联合普通胰岛素(RI)的治疗方案,两组血糖控制水平(HbAlc)相类似,而甘精胰岛素组体重增加减少及低血糖发生率降低。同样方案用于空腹降糖药控制不佳的2型糖尿病持续52周,Glargine组夜间低血糖较NPH组显著降低(10%:24%)
【制剂与规格】注射剂:①3m:300u;②10ml:100
【贮藏】2~8℃保存,避免冰冻。