宋尔卫 中山大学医学院院长（宋尔卫为什么能成为院士）
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2019年4月2号，中山大学中山纪念医院宋尔卫、苏士成团队等人在Nature Cell Biology上在线发表了题为Extracellular vesicle-packaged HIF-1α-stabilizing lncRNA from tumour-associated macrophages regulates aerobic glycolysis of breast cancer cells的研究论文。该研究揭示了IncRNAs作为信号转导工具的潜力，它通过EVS在免疫细胞和肿瘤细胞之间传递，从而促进癌症的有氧糖酵解。这也是宋尔卫团队在2019年里发表的第一篇高水平文章。
来源：iNature、TOP大学来了
01
Nature Cell Biology：髓系特异性lncRNA调节乳腺癌细胞的有氧糖酵解
有氧糖酵解，也称为Warburg效应，是癌细胞葡萄糖代谢的一个普遍特征，因为葡萄糖主要被加工成乳酸。尽管有氧糖酵解在ATP生成中的效率较低，但有氧糖酵解能增加生物合成，抑制细胞凋亡，产生信号代谢物，从而提高癌细胞的存活率。有趣的是，在各种恶性肿瘤中，包括非小细胞肺癌和乳腺癌，固体肿瘤不同区域葡萄糖代谢的异质性已经被报道。在肿瘤中心，缺氧可使肿瘤细胞发生糖酵解，而有氧糖酵解也可在无氧缺乏的某些区域诱发。因此，不同的机制可能重新规划癌症细胞在不同区域的糖代谢。
众所周知，缺氧诱导因子-1和用于淋巴瘤和白血病的嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（Rituxan）广泛用于临床。由Fcγ受体（FcγR）介导的先天免疫细胞的免疫应答是至关重要的并且决定了治疗性抗体的功效（Clynes等，2000）。抗体Fc片段和FcγR之间的相互作用通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）主要通过自然杀伤（NK）细胞或通过主要由巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）消除抗体结合的肿瘤细胞（Clynes等， 2000，Michaud等，2014）。 ADCC已经被广泛研究并且对于治疗性抗体的杀肿瘤作用是至关重要的，其中免疫细胞通过抗体与癌细胞结合并通过释放穿孔素和颗粒酶来裂解它们（Zhu等人，2015）。相比之下，人们对ADCP对肿瘤及其微环境的总体影响知之甚少。有人提出ADCP是巨噬细胞吞噬抗体结合的肿瘤细胞的肿瘤杀虫剂（Chao等，2010）。然而，受损组织中巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用可诱导免疫抑制，导致免疫耐受（Perruche等，2008）。
NK细胞和肿瘤特异性T细胞是负责抗肿瘤免疫的两种主要免疫细胞类型，但它们的活性可被免疫检查点抑制，例如程序性死亡-1（PD-1）和吲哚胺2,3-双加氧酶（ IDO）（Curiel等，2003，Munn和Mellor，2016）。PD-1之间的相互作用主要在活化的T细胞和NK细胞上表达（Mellman等，2011，Morvan和Lanier，2016）及其配体，肿瘤和骨髓细胞上的PD-L1和主要在树突细胞（DC）上的PD-L2。（Zou等，2016），抑制效应免疫细胞的杀肿瘤功能。此外，IDO将色氨酸转化为许多免疫抑制分子，随后抑制T细胞和NK细胞的功能（Prendergast等，2014）。最近，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经证明了它们在癌症中的治疗效果（Sharma和Allison，2015）。活化的致癌信号传导，例如MYC（Casey等，2016）和PI3K（George等，2017），可以上调癌细胞中免疫检查点的表达。尽管如此，在巨噬细胞中控制PD-L1和IDO表达的机制仍然不清楚，巨噬细胞是肿瘤微环境中免疫检查点分子的主要来源（Noy和Pollard，2014）。在这里，研究人员研究了治疗性抗体介导的ADCP是否以及如何影响抗肿瘤免疫和治疗效果，目的是找到提高临床疗效的新策略。
ADCP将巨噬细胞转化为免疫抑制表型
为了研究曲妥珠单抗是否可以诱导原代人巨噬细胞中肿瘤细胞的ADCP，研究人员用CellTracker Deep Red（CTDR）标记HER2 +乳腺癌细胞系（SKBR3和BT-474），并与5-氯甲基荧光素二乙酸酯（CMFDA）共培养 - 在存在或不存在曲妥珠单抗或对照同种型免疫球蛋白G（IgG）的情况下标记的单核细胞衍生的巨噬细胞24小时。研究人员发现曲妥珠单抗，但不是IgG对照，剂量依赖性地增加了两种染料阳性的巨噬细胞比例（图S1A）。共聚焦显微镜还证明曲妥珠单抗显著增加巨噬细胞内肿瘤碎片的荧光斑点（图1A）。此外，来自曲妥珠单抗组的巨噬细胞中的斑点明显比IgG或未处理组（~0.7μm）中的斑点大（直径0.7-3.2μm），表明曲妥珠单抗诱导人巨噬细胞对HER2 +癌细胞的吞噬作用（图1A）和S1B）。为了确定哪种FcγR介导人巨噬细胞对曲妥珠单抗依赖性肿瘤的吞噬作用，研究人员添加了针对三种活化FcγR的中和抗体，包括CD64，CD32a和CD16。中和CD16或CD32a显著抑制曲妥珠单抗诱导的ADCP。 CD64阻断略微降低了双阳性细胞比例。此外，ADCP几乎完全消除了缺乏所有三种活化FcγR的巨噬细胞（图S1C）。总之，这些结果表明FcγRs，尤其是CD16和CD32a，介导人巨噬细胞对曲妥珠单抗依赖性肿瘤的吞噬作用。
03
Cell：宋尔卫团队揭示成纤维细胞亚群调控肿瘤干细胞新机制
癌相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境中丰富且不均匀的基质细胞，其癌症进展是至关重要的。在这里，宋尔卫研究团队表明，两个细胞表面分子，CD10和GPR77，定义了与乳腺癌和肺癌患者的多个队列化疗耐药性和差的生存相关的CAF子集。 CD10 + GPR77 + CAF通过为癌症干细胞（CSCs）提供存活生态，来促进肿瘤形成和化疗耐药性。
作用机制
从机制上讲，CD10 + GPR77 + CAFs通过p65磷酸化和乙酰化作用持续的被NF-κB激活而被驱动，这种作用是通过GPR77（一种C5a受体）的补体信号传导来维持的。此外，CD10 + GPR77 + CAFs促进患者衍生的异种移植物（PDXs）的成功植入，并且用中和性抗GPR77抗体靶向这些CAF消除肿瘤形成并恢复肿瘤化学敏感性。宋尔卫团队的研究揭示了一个功能性CAF子集，可以通过特定的细胞表面标记来定义和分离，并且表明靶向CD10 + GPR77 + CAF子集可能是针对CSC驱动的实体瘤的有效治疗策略。
04
Nature Immunology:NKILA lncRNA通过使T细胞对活化诱导的细胞死亡敏感而促进肿瘤免疫逃避
肿瘤抗原特异性CTL在癌症免疫监视过程中识别并破坏新生肿瘤细胞。然而，活化的T淋巴细胞经受称为AICD1的免疫消除。肿瘤微环境中的一组促凋亡因子，例如FasL2，TRAIL3和TNF4，在肿瘤浸润性T淋巴细胞中诱导AICD。因为在抗肿瘤免疫中具有不同作用的差异T细胞亚群，包括抗肿瘤CTL和TH1细胞以及肿瘤2型辅助T（TH2）和调节性T（Treg）细胞，存在于肿瘤微环境中。肿瘤介导的AICD仍然未知，其AICD是否有助于肿瘤免疫逃避尚不清楚。
lncRNAs是一类长度> 200个碱基的非蛋白质编码转录本，参与许多生理和病理过程。通过调节免疫细胞的分化和功能，lncRNA与先天性和适应性免疫应答关系密切相关。然而，lncRNA在肿瘤浸润性T细胞中与癌症免疫学相关的作用在很大程度上是未知的。在这里，本研究旨在研究lncRNAs参与调节浸润肿瘤的各种T细胞亚群的AICD，并探讨它们在肿瘤免疫逃逸中的作用。
NKILA是一种NF-κB相互作用的长非编码RNA（lncRNA），通过抑制NF-κB活性调节T细胞对AICD的敏感性。在机制上，通过T细胞受体信号传导刺激的T细胞中的钙流入激活钙调蛋白，进而从NKILA启动子去除去乙酰酶并增强STAT1介导的转录。通过增加CTL浸润，施用具有NKILA敲低的CTL有效地抑制了小鼠中乳腺癌患者来源的异种移植物的生长。临床上，NKILA在肿瘤特异性CTL和TH1细胞中的过表达与其凋亡和较短的患者存活率相关。研究结果强调了lncRNAs在确定肿瘤介导的T细胞AICD中的重要性，并表明在过继转移的T细胞中工程化lncRNA可能提供一种新的抗肿瘤免疫疗法。因此，抑制NKILA表达可以保护转移的T细胞免受肿瘤介导的AICD的影响，因此可以极大地增强ACT的治疗效果。虽然越来越多的证据表明肿瘤细胞中表达的致癌lncRNA可能作为治疗靶点，该研究数据的数据首次证明针对免疫细胞中靶向lncRNA是一种可行的方法。