那格列奈的作用与功效、适应症_不良反应与副作用
【商品名或别名】唐力,唐瑞,迪方, Fastic, Starsiso
【药物概述】那格列奈为氨基酸衍生物,属口服抗糖尿病药,用于2型糖尿病人的治疗。那格列奈的作用依赖于胰岛B细胞的功能那格列奈通过与B细胞膜上的ATP敏感性钾离子通道受体结合并将其关闭,使细胞去极化、钙通道开放、钙内流,从而刺激胰岛素的分泌,降低血糖水平。那格列奈促胰岛素分泌作用依赖于血液葡萄糖水平,在葡萄糖水平较低时,促胰岛素分泌作用减弱。那格列奈有高度的组织选择性,与心肌和骨骼肌的亲和力低。
本品可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者,采用与二甲双胍联合应用,但不能替代二甲双胍。
那格列奈不适用于对磺脲类降糖药治疗不理想的2型糖尿病患者。
【药动学】
1.吸收和生物利用度:餐前服用那格列奈片后那格列奈迅速吸收,药物浓度平均峰值通常出现在服药1h内口服在小肠89%100%被吸收。
2.分布:依据静脉给药数据估计的那格列奈稳态分布容积大约是10L。体外研究表明那格列奈大部分(97%~99%)与血浆蛋白结合,主要是血浆白蛋白和少量的a1酸性糖蛋白。在那格列奈0.1~10μg/ml的测试范围内其与血浆蛋白结合的能力与药物浓度无关。
3.代谢:那格列奈在清除前主要通过混合功能氧化酶系代谢。
在人主要的代谢产物降血糖效应分别较那格列奈低3~6倍,细胞色素P450酶CYP2C9是那格列奈代谢主要的催化剂,其次是CYP3A44.排泄:那格列奈及其代谢产物的清除迅速彻底。服药后6h内大约75%的那格列奈可在尿中回收。大部分(83%)的那格列奈在尿中排泄,另10%在粪便中排泄。大约所服药物的6%~16%以原形在尿中排泄。那格列奈清除半衰期平均为1.5h
5.食物影响:餐后服用那格列奈,其吸收(AUC)程度不受影响。但吸收速度降低,表现为峰浓度(C)降低和血浆达峰时间(Tmx)延迟。因此推荐餐前服用那格列奈。通常餐前1min服用,也可餐前30min内服用。
【作用与功效】
1.2型糖尿病。
2.患者胰岛B细胞仍具有分泌一定量胰岛素的功能。
3.本品与二甲双胍合用治疗单二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病,但不能替代二甲双胍。
【用法与用量】口服。通常成年人每次60~120mg,每天3次,餐前1~15min以内服用,建议从小剂量开始,并根据定期的HBA1C或餐后1~2h血糖检测结果调整剂量可逐渐增加剂量至每次180mg
肝损害患者的剂量:对轻度至中度肝病患者药物剂量不需调整。轻度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者,那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比其差别未达到有临床意义的程度。尚未对严重肝病患者服药情况进行研究,因此严重肝病患者慎用那格列奈。
肾损害患者的剂量:肾损害患者无需调整剂量。在中度至严重肾功能不全的糖尿病患者和需透析的患者,那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比,其差别未达到具有临床意义的程度。
【药物相互作用】
一体外研究表明那格列奈主要通过细胞色素P450酶CYP2C9(70%)代谢,部分通过CYP3A4(30%)代谢体外实验发现其可抑制甲磺丁脲的代谢,据此判断那格列奈在体内是CYP2C9的潜在抑制剂。体外实验表明该药对CYP3A4的代谢反应无抑制作用。总之,这些发现说明,该药与其他药物间出现具有临床意义的药代动力学方面相互作用的潜在可能性较低。
±那格列奈对下列药物的药代动力学特征无影响:华法林(YP3A4和CYP2C9的底物)、双氯芬酸(CYP2C9的底物)、曲格列酮(CYP3A4诱导剂)和地高辛。因此合用时无论那格列奈、地高辛、华法林或双氯芬酸均无需调整剂量。同样,那格列奈与其他口服抗糖尿病药物,如与二甲双胍或格列苯脲间不存在具有临床意义的药代动力学方面的相互作用。
士那格列奈与血清蛋白的结合率较高(98%),主要与白蛋白结合。体外用蛋白结合率高的药物进行的替换实验发现它们对那格列奈的蛋白结合无影响。这些药物是:速尿、心得安、卡托普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、华法林、苯妥英钠、乙酰水杨酸、甲磺丁脲和二甲双胍。同样,那格列奈对心得安、格列苯脲、尼卡地平、华法林、苯妥英钠、乙酰水杨酸和甲磺丁脲的血清蛋白结合无影响。
+口服那格列奈的降血糖作用可被某些药物所加强,这些药物包括非甾体类抗炎药、水杨酸盐、单胺氧化酶抑制剂和非选择性β肾上腺素能阻滞剂。
一口服那格列奈的降血糖作用可被某些药物所削弱,这些药物包括噻嗪类、可的松、甲状腺制剂和拟交感神经药。
【禁忌证】那格列奈在下列患者中禁用。
1.对药物的活性成分或任何赋形剂过敏。
2.1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)。
3.糖尿病酮症酸中毒。
4.怀孕、哺乳期妇女以及儿童糖尿病。
【不良反应】
1.低血糖:与其他抗糖尿病药物一样,服用那格列奈后,可观察到低血糖的症状。这些症状包括出汗、发抖、头晕、食欲不振、心悸、恶心、疲劳和无力。这些症状一般较轻且较易处理,如需要可进食碳水化合物。临床研究报告显示出现低血糖症状,且证实血糖降低(血糖<3.3mmol/L的患者比例为2.4%~7.69%)。
2.肝功能:极少患者出现肝酶增高,其程度较轻且为一过性,很少导致停药。
3.过敏:极少有皮疹、瘙痒和荨麻疹等过敏反应的报道。
4.其他反应:包括胃肠道反应(腹痛、消化不良、腹泻)、头痛、轻微水肿以及乳酸、丙酮酸、尿酸、血清钾升高等。
【用药指导】
1.本品可以引起低血糖现象,其发生的频率与糖尿病严重程度、血糖控制水平以及患者其他相关情况有关。老年患者、营养不良的患者、伴有肾上腺或垂体功能不全的患者对降糖药比较敏感,易发生低血糖。剧烈运动、饮酒、腹泻、呕吐、进食减少或合用其他抗糖尿病药物时,低血糖的危险性增加。对伴有自主神经病变或合并使用β受体阻滞剂者发生低血糖时难以被认识。那格列奈必须餐前口服,以减少低血糖的危险。患者不准备进食时,不可服用那格列奈。
2.中重度肝功能损害的患者慎用。
3.血糖控制失常:当患者伴有发热、感染、创伤或手术时血糖可以暂时性的升高。此时应使用胰岛素代替那格列奈。那格列奈使用一段时期后,可以发生继发失效或药效减弱。重度感染、手术前后或有严重外伤的患者慎用。
4.本品具有快速促进胰岛素分泌的作用该作用点与磺脲类制剂相同。但本品与磺脲类制剂的相加、相乘的临床效果以及安全性尚未被证实,所以不能与磺脲类制剂并用。
5.与其他口服抗糖尿病药物合用可增加低血糖的危险。
6.应提醒患者驾驶或操纵机器时采取预防措施避免低血糖。
7.应定期检测血糖。
8.临床研究显示,逐渐增加那格列奈的剂量至每天720mg共服用7天时患者仍可耐受。无那格列奈过量的临床试验经验。然而,药物过量可增加降血糖作用,出现低血糖症状。对不伴有意识丧失或神经症状的低血糖症状,均可通过口服葡萄糖、调整药物剂量或(和)进食来治疗。出现昏迷、癫痫发作或其他神经症状的低血糖反应需静脉注射葡萄糖来治疗。由于那格列奈的蛋白结合率较高,因此透析不是一个将其从血液中清除的有效方法。
【药物评价】本品于1999年8月首次在日本上市,已先后在美国和日本完成大规模临床研究,葛谷健等对45例2型糖尿病患者进行了为期1年的Ⅱ期临床开放试验,结果表明,治疗1年后,患者餐后血糖水平保持稳定,副作用发生率为2.3%小坂树德等采用随机双盲对照方法对本品与伏格列波糖进行了12周的Ⅲ期临床研究,每次于餐前服用90mg,每天3次,连续给药12周,结果表明,餐后2h血糖值降低2.7 7mmol(48.5mg/dl)糖化血红蛋白值(HbAlc)降低0.69%,那格列奈组和伏格列波糖组PBG、FBG、 HbAlc改善率分别为68.8%和42.1%,37.3%和28.6%,53.0%和30.8%,总体改善率分别为63.9%和41.0%,有效率分别为60.5%和37.0%,不良反应发生率分别为18.9%和27.5%。垂井清一郎等对用α葡萄糖苷酶抑制药治疗的2型糖尿病患者,每次餐前合用本品,每天3次,连续10周的临床研究结果表明,PBG从两药合用前的HbA1c从两药合用前的7.14%降至6.50,pG、BG、 HbAlc改善率分别为77.3%、33.3%和61.9%
那格列奈是继瑞格列奈后的第2个新型非磺脲类口服降血糖药,本品为D-苯丙氨酸的衍生物,作用机制新颖,通过关闭胰岛B细胞膜上的ATP依赖性K+通道,造成Ca2+内流,使细胞内Ca2+浓度增加,从而刺激胰岛素分泌,有效改善2型糖尿病患者餐后血糖水平。与磺脲类降血糖药相比,本品起效快持续时间短,作用仅集中于与饮食相关的葡萄糖负荷。其药动学性质优良,t1/2短,在体内可迅速吸收和消除,在体内无蓄积,故本品诱发低血糖的可能性较低,长期使用也不会产生药源性低血糖。