往日代谢“垃圾”，有看变身送药“达人”

　　往日代谢“垃圾”，有看变身送药“达人”

　　新型外泌体具备两重靶向功能、可穿越血脑屏蔽

　　◎本报记者 张 晔

　　外泌体是一种由细胞发生的纳米级细胞外囊泡，可作为自然的药物载体，与今朝普遍使用的纳米载体比拟，其具备纳米级尺寸、可生物降解、无毒、内源性、免疫原性低、载货能力强、可以或许穿越血脑屏蔽等优点。

　　面临高殒命率且易复发的脑胶质瘤，化疗药该若何突破血脑屏蔽，直达病灶并精准地锁定肿瘤细胞？

　　近日，中国科学院姑苏纳米技能与纳米仿生研究所(如下简称中科院姑苏纳米所)程国胜研究员团队设计开发了一种颠末工程化革新的外泌体，可以装载化疗药物穿透血脑屏蔽，并可同时靶向作用于血脑屏蔽的内皮细胞概况以及脑内胶质瘤细胞。

　　相干研究论文发表在《细胞外囊泡杂志》上。

　　近几年，外泌体领域的研究延续升温，是各年夜生物企业与投资方的“新宠”，尤为在工程化革新外泌体赛道上几近是“一片蓝海”，而程国胜团队研发的新型工程化载药外泌体可提高针对于肿瘤病灶区的靶向性，从而提高医治药物在病灶区的浓度，以实现最好的医治结果，这为工程化革新外泌体医治中枢神经体系疾病提供了新视角以及新思绪。

　　两种屏蔽阻碍化疗药物达到病灶

　　脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最多见的原发性颅内肿瘤。我国脑胶质瘤年病发率为10万分之5至10万分之8，五年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌以及肺癌，对于人类生命康健造成庞大风险。

　　今朝，脑胶质瘤医治以手术切除了为主，但因为肿瘤的高侵袭性、快速生长以及加强的血管天生能力，脑胶质瘤没法经由过程通例手术切除了清洁，致使预后不良以及生存时间短。

　　为了有用按捺肿瘤生长、延伸患者的生存期，化学药物疗法(如下简称化疗)成为手术切除了医治后，医治脑胶质瘤最主要的手腕之一。然而，化疗药物想要直达脑胶质瘤细胞，却不能不面临两道自然的生物停滞，即血脑屏蔽以及血脑肿瘤屏蔽。

　　“这两种屏蔽紧张阻碍了化疗药物经由过程，出格是血脑屏蔽几近阻碍了所有年夜份子以及98%小份子药物入进脑肿瘤区域，极年夜减弱了化疗的结果。”团队成员、中国科学院姑苏纳米所博士研究生朱铺翅先容。

　　另外，年夜大都传统抗癌药物自己具备很强的生物毒性，科学家必要解决的不单单是把化疗药物运送到病灶，还要下降其在运输进程中对于人体的生物毒性，这些都是药物递送系统亟须解决的问题。

　　外泌体担任药物“快递员”潜力年夜

　　外泌体是一种由细胞发生的纳米级细胞外囊泡，尺寸在30—150纳米，富含来自亲本细胞的卵白质、核酸以及脂质等生物活性成份，在细胞间旌旗灯号通报中阐扬着首要作用。

　　然而，在20世纪80年月发明外泌体时，它被认为是细胞代谢的“垃圾”。跟着人们对于外泌体研究的不竭深刻，2013年诺贝尔心理学或者医学奖授予在对于囊泡运输的调理机制研究中作出进献的3位科学家，此时外泌体遭到史无前例的存眷。

　　近些年，跟着工业化以及研究的推动，外泌体更是迎来庞大的“风口”。今朝，对于外泌体的运用探索主要在疾病的诊断与医治两个标的目的上。此中，外泌体作为药物递送载体是年夜家最为存眷的标的目的。

　　程国胜奉告科技日报记者，外泌体是几近所有细胞都能排泄的纳米级细胞外囊泡，可以作为自然的药物载体，与今朝普遍使用的纳米载体(如脂质体、高份子纳米载体等)比拟，外泌体具备纳米级尺寸、可生物降解、无毒、内源性、免疫原性低、载货能力强、可以或许穿越血脑屏蔽等优点。

　　可是，外泌体也并不是天衣无缝，它在缺少特异性修饰的环境下，缺乏自然的靶向能力。同时，在静脉给药方法下，年夜部门外泌体因为无特异性靶向，会被肝脏“吃失落”，致使外泌体药物递送结果年夜打扣头。

　　是以，想要将外泌体作为药物载体运用于中枢神经体系疾病医治，研究职员就必需为外泌体开发肿瘤特异性以及组织器官特异性的靶向功能，来提高中枢神经体系疾病病灶区域的药物浓度，从而实现增效减毒。

　　间隔正式“上岗”另有很长的路要走

　　程国胜先容，他们针对于外泌体自身具备的特征以及医治中枢神经体系疾病的需求，开发出具备Angiopep-2以及TAT两重靶向功能化外泌体，并运用于脑胶质瘤医治研究。

　　此中，Angiopep-2多肽可以特异靶向低密度脂卵白受体(LRP-1)，而LRP-1在脑胶质瘤细胞以及脑血管内皮细胞概况均具备高表达程度。另外，跨膜多肽TAT可以入一步提高外泌体血脑屏蔽的浸透性以及肿瘤组织的穿透性。

　　研究团队分别操纵体外单细胞造就、Transwell(一种膜滤器)构建的体外血脑屏蔽模子、体内小鼠皮下脑胶质瘤模子以及原位脑胶质瘤模子，证明工程化外泌体可以高效浸透血脑屏蔽，并对于脑胶质瘤病灶区具备良好的靶向递送能力。

　　别的，为了评估负载阿霉素的两重靶向功能化外泌体的成果，研究团队经由过程尾静脉给药方法对于疾病模子小鼠打针负载阿霉素的两重靶向功能化外泌体，并入行21天的医治与察看。

　　团队研究发明，两重靶向功能化外泌体可以或许提高药物医治原位脑胶质瘤效率，显著按捺脑胶质瘤的生长，可有用延伸小鼠的生存期。同时，两重靶向功能化外泌体可以有用下降药物医治的毒副作用。

　　作为生物医药领域新兴的研究对于象，外泌体的研究还存在着不少局限性，将来对于外泌体的研究另有很长的路要走。

　　程国胜奉告记者，今朝试验室主要采纳超速离心方法分手纯化外泌体，但经由过程这类方法得到外泌体的产量以及效率过低，若何经由过程细胞工程以及挑选方法的改良来提高外泌体产量，是外泌体领域的重点研发标的目的。

　　同时，相对于其他递送载体，外泌体的毒性作用很低，但分歧细胞来历的外泌体差别性比力年夜，外泌体运用到疾病医治中的平安性还必要更多前期事情的评估；外泌体来历于细胞，那末势必携带宿主细胞的各类物资，外泌体作为载体时，这些内含物是若何阐扬作用的？或者者说若何尽量往除了内含物的滋扰也是外泌体作为载体东西面对的问题。

　　另外，肝脏作为人体新陈代谢最首要的器官，几近所有的药物递送载体城市被运输到肝脏，这对于外泌体运用于肝脏疾病的医治很是有上风，但对于于医治其他组织或者者器官来讲，将不能不面临肝脏扣留的难题，若何让外泌体从肝脏有用逃逸仍必要深刻研究。

关键字：  脑胶质瘤  垃圾  达人  血脑屏障  胶质瘤细胞